Остаряването е неизбежен процес, който протича с различна скорост в зависимост от генетични предпоставки, средата, в която се намираме и начина на живот, който водим. През последните десет години, в научната литература бяха изведени 12 белега на остаряването (1). Като те не са независими един от друг – един процес може да усилва друг, допринасяйки за по-бързото остаряване на организма.
За да един процес да попадне в категория „белег на остаряването“, той трябва да отговаря на три критерия:
1. Трябва да се проявява с възрастта.
2. Ако експериментално го засилиш, стареенето се ускорява.
3. Ако му повлияеш чрез терапия, стареенето може да се забави, спре или частично да се обърне.
Освен това, тези 12 белега на остаряването са разделени в три групи. Едната са първичните белези на остаряването. Те са тези, които стартират процеса. После са антагонистичните белези на остаряването. В по-ранните години от живота ни те имат биологични ползи, но с времето започват да имат негативно въздействие върху организма. Третата група са интегративните белези на остаряването, които се появяват, когато вредите нанесени от предходните две групи, превишат капацитета на тялото да поддържа хомеостаза (баланс). Сега ще разгледаме тези 12 белега на остаряването.
Първични белези на остаряването
1.Геномна нестабилност
ДНК е инструкцията, по която клетката произвежда белтъци, регулира функциите си и се дели. Тя постоянно е изложена на стрес – грешки при копиране, оксидативен стрес, токсини, радиация, възпаление, нормални метаболитни процеси. Клетката има системи за поправка, но те не са съвършени. С времето в ДНК започват да се натрупват увреди.
Една от причините геномната нестабилност да е от първичните белези на остаряването е, нейният принос не само за остаряването, но и за развитието на рак. Когато ДНК увредите засегнат гени, контролиращи деленето и поправката, клетката може да стане опасна. Затова ракът и стареенето споделят общи неща – и двете са свързани с натрупване на клетъчни увреди, но резултатът може да е различен – клетката да умре, да стане сенесцентна или да започне неконтролирано делене. Представете си геномната нестабилност като шум в основния код. Колкото повече увреди се натрупват, толкова по-трудно клетките „разчитат“ кода и толкова по-трудно поддържат реда.
2. Скъсяване на теломерите
Теломерите са защитните „капачки“ в краищата на хромозомите. При всяко клетъчно делене те постепенно се скъсяват. Когато станат твърде къси, клетката може да спре да се дели, да влезе в сенесценция или да активира програми за клетъчна смърт. Представете си теломерите като защитните пластмасови краища на връзките на обувките. Когато се износят, връзките започват да се разплитат. Именно затова скъсяването на теломерите е един от белезите на остаряването. То е свързано с лимита за делене на клетките. От една страна това може да има защитна функция – ограничава се неконтролираното делене на клетките. Но има и своята цена – тъканите губят част от капацитета си да се възстановяват. Дължината на теломерите е нещо като измерител за броя на деленията и стреса, през които клетката е преминала.
3. Епигенетични промени
Ако ДНК е като книга с инструкции, епигенетичните промени са като бележки, отметки и маркери върху страниците, които казват на клетката кои инструкции да използва и кои да игнорира. Всички клетки имат една и съща ДНК, но кожна клетка, мускулна клетка и мозъчната клетка се държат различно, защото използват различни части от генетичната информация. Например, кожната клетка ще има „отметка“: „Не чети инструкции как да се държиш като мускулна клетка.“ С възрастта тази регулация се нарушава. Някои гени, които трябва да са изключени, се активират. Други, които са нужни за нормалната функция, се изключват. Клетката започва да губи част от своята идентичност и започва да използва генетичната информация неправилно. Това ни показва, че с възрастта клетките не просто губят информация, те започват да използват грешната информация. Оттук стареенето не е само натрупване на увреди, а и загуба на регулация.
4. Загуба на протеостаза
Протеостазата е свързана с поддържане на белтъците в правилна форма, количество и качество. Белтъците са работниците на клетката – ензими, рецептори, структурни елементи, транспортни молекули. За да работят, те трябва да са правилно „сгънати“ и навреме разградени, когато се повредят. С възрастта системите за поддържане на белтъците отслабва. Повредени или неправилно „сгънати“ белтъци могат да се натрупват. Това е особено важно при невродегенеративни заболявания, където такива белтъци са част от патологията. Загубата на протеостаза е един от основните белези, защото без качествен контрол на белтъците клетката губи функционалност. Това засяга ензимите, митохондриите, рецепторите, възстановяването и нервната система.
5. Нарушена макроавтофагия
Макроавтофагията е сред основните системи за клетъчно почистване и рециклиране. Клетката „опакова“ повредени структури, органели и белтъци, след което ги разгражда и използва частите им отново. Това е един от трите нови белега на остаряването, който е добавен през 2023 г., заедно с хроничното възпаление и дисбиозата. Можете да си представите автофагията като вътрешна система за почистване на клетката. Когато тя отслабне, клетката започва да живее сред собствените си отпадъци. Следователно стареенето не е само натрупване на увреди. То е и загуба на способността те да бъдат отстранявани.
Антагонистични белези на остаряването
Антагонистичните белези на остаряването могат да имат противоположно действие в зависимост от тяхната интензивност – те имат защитен характер при ниска интензивност, но могат да вредят, когато станат хронични или когато интензивността на процесите се увеличи, както се случва с напредване на възрастта. Към тях спадат нарушено усещане за хранителни вещества, митохондриална дисфункция и клетъчна сенесценция (2).
6. Нарушено усещане за хранителни вещества
Клетките постоянно „проверяват“ колко енергия и хранителни вещества има. Има системи, които отчитат глюкоза, аминокиселини, мастни киселини и цялостно енергийния статус. Когато има изобилие, клетката активира механизми за растеж или синтез. Когато има недостиг активира механизми за пестене на енергия. Проблемът при остаряването е, че тези системи стават по-лошо регулирани. Това е свързано с инсулинова резистентност, метаболитни заболявания, възпаление, загуба на мускулна маса и нарушено възстановяване. Затова храненето, движението, съня и цялостният енергиен баланс влияят значимо – те не са просто поведение, а сигнали към клетъчните системи за растеж и ремонт.
7. Митохондриална дисфункция
Митохондриите произвеждат по-голямата част от енергията, необходима на клетките. С възрастта тяхното обновяване и функция се влошават, което води до натрупване на увредени митохондрии и повишено образуване на реактивни кислородни форми… или с други думи, повишава се оксидативният стрес. В малки количества този стрес може да активира защитни механизми, но когато стане продължителен, допринася за възпаление, клетъчно увреждане и смърт. Така нарушената работа на митохондриите намалява енергийния капацитет на клетките и ускорява загубата на тъканна функция.
8. Клетъчна сенесценция
Сенесцентната клетка е клетка, която вече не се дели, но не е и мъртва. Преди време писах цяла статия за тези клетки, можете да я прочетете тук. Д-р Дейвид Синклер ги нарича зомби клетки. Зоби клетката може да остане активна и да отделя възпалителни молекули, растежни фактори и ензими. Това са клетки, които са спрели да вършат нормалната си работа, но продължават да влияят на средата около себе си.
Сенесценцията има защитна функция. Ако клетката е увредена, по-добре е да спре да се дели, отколкото да стане ракова. Но ако сенесцентните клетки се натрупат и имунната система не ги изчисти, те могат да поддържат хронично възпаление и да нарушават тъканната среда. Това е още един от примерите за антагонистична плейотропия. Преди време писах за нея. На практика, в ранна възраст сенесценцията е полезна, защото спира деленето на увредени клетки, предпазва от рак и участва в зарастването на рани. Но по-късно в живота може да стане вредна, защото сенесцентните клетки се натрупват, отделят възпалителни молекули, допринасят за хронично възпаление и нарушават функцията на тъканите.
Интегративни белези на остаряването
Интегративните белези на остаряването са свързани с хомеостазата на тъканите.
9. Изчерпване на стволовите клетки.
Стволовите клетки са част от системата за регенерация (възстановяване). Те помагат тъканите да се обновяват след увреда или износване. С възрастта техният брой, активност или качество може да намалее – т.е. тялото започва да се възстановява по-бавно. Това има значение за кожата, мускулите, имунната система и всички останали тъкани. Ако стволовите клетки се изчерпват или губят функционалност, възстановяването след стрес, травма, инфекция или тренировка става по-трудно. Остаряването не е само натрупване на увреди, а и загуба на способността на тялото да ги поправя.
10. Променена междуклетъчна комуникация
Клетките в тялото ни не функционират независимо една от друга. Те постоянно обменят сигнали чрез хормони, цитокини, невротрансмитери и други. С възрастта тази комуникация се нарушава и някои сигнали стават прекалено силни, слаби или неподходящи. Така проблемът вече не е само във функцията на отделната клетка, а и в начина, по който клетките координират работата си. Затова локална увреда може да има нелокален ефект – например зомби клетките в една тъкан, могат да предизвикат възпаление и на други места в тялото.
11. Хронично възпаление
Хроничното възпаление често се нарича „инфламейджинг“. То също е един от последно добавените белези на остаряването. Острото възпаление е полезно, защото е защитна реакция при инфекции, травми. То е част от процеса на възстановяване. Проблемът се появява, когато възпалителният сигнал не се изключи напълно и стане хроничен. Хроничното възпаление нарушава функцията на тъканите и е свързано с много заболявания на възрастта – сърдечносъдови болести, диабет тип 2, невродегенеративни заболявания, саркопения, рак. То може да бъде подхранвано от зомби клетки, висцерални мазнини, дисбиоза, увредена ДНК и други.
12. Дисбиоза
Дисбиозата е свързана с нарушен баланс в чревния микробиом. Чревните микроорганизми участват в имунната регулация, метаболизма, възпалението и дори в комуникацията с мозъка. Това е третият нов белег на остаряването, който е добавен в обновената рамка от 2023 г. С възрастта микробиомът може да загуби разнообразие, да се промени към по-възпалителен профил или да отслаби защитната функция на чревната бариера. Това може да поддържа хроничното възпаление и метаболитните проблеми. Може да се каже, че остаряваме не само ние, а и екосистемата, която живее в нас. Микробиомът се влияе от храненето, лекарствата, съня, стреса, движението, възрастта, заболяванията и средата.
Целият този процес може да се обобщи като първоначално натрупване на увреди – геномна нестабилност, скъсяване на теломерите, епигенетични промени, загуба на протеостаза, нарушена автофагия. После клетките променят начина, по който възприемат наличните хранителни вещества, влошава се функцията на митохондриите, а някои клетки стават сенесцентни (зомби). Накрая страдат, както отделните тъкани, така и целият организъм. Стволовите клетки се изчерпват, комуникацията между клетките се нарушава, възпалението става хронично и микробиомът се нарушава. Това групиране ни показва, че стареенето не е един механизъм, а по-скоро каскада – от молекулни увреди до загуба на функция. Остаряването е постепенна загуба на клетъчен ред, способност за възстановяване, комуникация и изчерпване на резервите.
Оттук здравето ни не е пасивно състояние. То е способност на тялото да поддържа ред, да реагира на стрес и да си възстановява хомеостазата (3). Белезите на остаряването са по-скоро карта, а не окончателно обяснение. Те ни показват накъде да насочим вниманието си, но невинаги можем да разберем кое е първопричина и кое последствие. Показват ни, че стареенето е процес – следствие от сложната взаимовръзка между механизмите за възстановяване, комуникация и поддържане на клетъчни резерви. Затова няма една интервенция, която да поправи всичко. Необходимо е да обръщаме внимание на различни фактори, които влияят на случващото се в тялото, а в тях са ежедневните ни избори – за сън, храна, движение и среда, в която се намираме.
Използвана литература:
1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36599349.
2. Tartiere AG, Freije JMP and López-Otín C (2024) The hallmarks of aging as a conceptual framework for health and longevity research. Front. Aging 5:1334261. doi: 10.3389/fragi.2024.1334261
3. López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021 Jan 7;184(1):33-63. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Cell. 2021 Apr 1;184(7):1929-1939. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.033. PMID: 33340459.
